中药新药(属于注册分类第二类的中药新药是)

中药新药质量研究与中药新药质量标准研究的区别

中药新药的质量标准研究是新药研究的重要组成部分。中药新药是未曾在中国境上市销售的中药,主要包含新的有效成分、有效部位以与复方制剂等。其中,有效成分新药的药用物质基本清楚；与化学药类似,不同点是：中药有效成分中的杂质大多为主成分的结构类似物,理化性质与生物活性大多相似,故对限度控制的要求相对较低；有效部位新药的原料药

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中一般至少含有50%以上一样结构类型的有效成分,其余部分的成分大多不清楚,而中药复方制剂是由多个原料经提取加工制成的,其中有效成分大多不明确,且所含成分的种类多、含量低,在对相关成分进行分析时,分离难、干扰大。这些使中药新药的质量标准研究具有与化学药不同的特点。

1 中药新药质量标准研究的特点

1.1 探索性

1.1.1 相关基础研究 如需明确特定中药致含有哪些成分或哪些结构类型的成分、该药品中什么成分是可能的活性成分、什么分析技术和方法适合于中药的

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成分分析等,这些工作属新药研究中基础性研究的畴,也是探索性的工作。有了充分的相关基础研究的支撑,才能建立起可控性较强的质量标准。回顾中药质量标准研究的发展历史,可以看出,是基础研究建立起来的新技术、新方法、新指标推动着中药质量标准的水平不断提高。

1.1.2 质控指标的选择 选择质控指标时需考虑以下问题：哪些成分与药品的安全性或有效性相关？拟分析成分是否具有代表性和专属性？对照品是否能够获得、现有技术条件是否适合？需尽可能将质控指标与中药的安全性与有效性关联起来,不断探索新的质控指标。如妇科腔道用固体制剂,可在质量标准中建立pH

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检查项,避免因药物的酸碱性偏离正常生理状态过多而产生不良影响。拟采用苷元类成分为质控指标的,需考察因苷类成分的不稳定而带来的影响。

1.1.3 分析方法的研究 质量标准中分析方法的研究也是探

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索性的工作。中药所含成分较复杂,需要根据产品的特点进行

研究,尽可能排除干扰,建立具专属性的分析方法。从历年来新

药转正标准所收载的分析方法看,紫外分光光度法、薄层扫描

法等不断减少,而高效液相色谱、气相色谱法不断增加,中药分

析方法的专属性与准确性增强。同时,一些新的方法也在中药

分析中得到应用,如用于多糖类成分的分子量与分子量分布检

查、用于注射剂的指纹图谱等。

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1.1.4 生物学方法研究 近年来,为提高中药复方制剂质量标准的可控性,有人参考药物活性筛选、体外药理学实验等方法,在生物效价用于中药的质量评价方面进行了一些有益的探索。如有人采用对感染1 型单纯疱疹病毒(HSV-1)的细胞保护作用等为指标,对中药的生物效价进行了考察[1-2]。氏等[3]采用缩宫素作为对照,以子宫平滑肌的收缩幅度为指标,建立了益母草制剂的生物检定方法。此外,薄层色谱-生物自显影(TLC-Bioautography)法是一种将薄层色谱分离和生物活性测定相结合的药物筛选方法,也有人尝试用于中药的质量控制[4]。

1.2 阶段性

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1.2.1 药物发现阶段 需要参考相关文献,根据中药中所含成分的理化性质,为工艺路线、工艺参数的选择等提供初步的定量分析指标和方法,此时的分析方法不要求非常准确,一般不需进行方法学验证。

1.2.2 临床前研究阶段

需研究建立完整的临床研究用药品质量标准,用于临床用药的质量检验与初步稳定性考察。此时,应进行必要的方法学验证,并关注药材质量、工艺参数的变化对制剂质控指标的影响,关注药效与毒理研究用样品在质控指标上的差异,关注多批次中试样品检验结果的差异。质量标准中某些小的缺陷可以放在临床研究期间完成,如某些药材的鉴别方法研究等。

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1.2.3 临床试验阶段

需在临床试验用药品质量标准的基础上进一步完善,根据临床研究与基础研究进展,对新发现的有效成分、毒性成分等进行研究,并将其质控方法补充到质量标准中。此时,应关注临床试验用样品与药效与毒理研究用样品在质控指标上的差异,并注意观察药品的临床疗效与不良反应与质控指标的相关性。

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1.2.4 批准生产上市后

应关注Ⅳ期临床试验中临床疗效与不良反应与质控指标的相关性；关注药材质量的波动对制剂质量的影响；关注大规模生产后生产工艺参数与设备等的波动对质控指标的影响；必要时应结合药品生产质量管理规(GMP)认证与工艺验证工作,强化生产过程管理,并在质量标准中增加质控指标,以保证药品质量的稳定。此外,还需要结合现代研究的进展,采用新方法、新技术、新指标,不断完善质量标准。

1.3 针对性

1.3.1 有效成分

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中药有效成分新药是从动植物中提取的天然的单一成分,其含量大于提取物的90%。此类中药质量研究的重点在于：有关物质、异构体、晶型(不同晶型的溶出行为、吸收程度等可能不同,溶解度低的成分需重点考察)等,口服固体制剂还需对溶出度等进行考察。

1.3.2 有效部位

中药有效部位是从单一动植物中提取的一类或数类成分组成的,其有效部位的含量应占提取物的50%以上。建议对提取物中构成有效部位的成分进行研究,如采用液-质联用技术等方法,说明提取物中有效的一类或数类结构类型的成分含量

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之和大于50%。此外,还需对共存杂质成分的性质进行研究,避免其对有效部位含量测定的干扰。

1.3.3 复方制剂

中药复方制剂所含成分复杂,且有效成分不够明确,难以通过终点的质量检验来全面反映产品的质量,需要研究建立药材、中间体、制剂的质量标准,从影响药品质量的各关键环节入手,进行全过程的质量控制。质量标准研究中应采用多种质控指标,从不同的角度、不同的层面反映药品的质量。除对单一成分进行控制外,还需要对多成分进行整体的质量控制(如指纹图谱、生物学方法等),并尽可能选择与有效性、安全性相关联的指标。

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1.4 关联性

1.4.1 与药材的关联

药材的质量与制剂密切相关,只有采用质量稳定的药材投料,才能保证不同批次中药制剂质量的稳定。在中药新药的研究中,建议固定药材产地、采收期与质量要求等,并完善药材质量标准。如当制剂质量标准中建立某成分的质控项目时,需在相关药材质量标准中增加相应的项目。

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1.4.2 与工艺的关联

工艺与质量标准研究密切相关,如采用水提工艺的制剂,其质量标准中应以水溶性成分为含量测定指标,若以脂溶性成分为指标会使提取的目标物与质控对象错位,使质控失去意义。复方中药制剂采用多个工艺路线的,应分别建立质控指标。如采用有机溶剂萃取的工艺,需要在质量标准中建立有机溶剂残留量的检查方法。

1.4.3 与有效性的关联

对于中药有效成分以与有效部位新药,应在质量标准中建立有效成分或有效部位的含量测定项,并规定其合理的含量

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围,以保证制剂的有效性。对于有效成分不明确的中药复方制剂,可在质量标准中建立指标成分的质控方法,以保证不同批次产品质量的相对稳定,从而保证药品有效性的相对稳定。

1.4.4 与安全性的关联

对于含明确毒性成分的中药,应在质量标准中建立毒性成分的质控方法,并规定其合理的限度,以保证临床用药的安全性。对于既有毒又有效的成分,需在质量标准中规定其合理的含量围,使其在发挥药效的同时保证用药的安全性。

2 存在的问题与对策

2.1 质控指标的选择

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质量标准中质控指标选择的常见问题是：质控指标与药品的安全性、有效性脱钩；质控指标的专属性较差。质量控制应尽量选择与药品的安全性、有效性相关的指标。若有效成分或毒性成分明确,并具备检测条件的,可在质量标准中建立相应成分的质控方法,如士的宁、乌头碱、芍药苷、黄芩苷等；若有效成分或毒性成分明确,但不具备检测条件的,\可将理化性质相似的指标成分作为质控指标,如风湿定胶囊处方中八角枫所含毒黎碱难以获得对照品,可测定总生物碱含量；若有效成分与毒性成分均不明确,可考虑结合工艺、处方药味等选择有代表性的指标成分为质控指标,如水提工艺的

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可选择极性大的指标成分,醇提工艺的可选择极性小的指标成分,同时应考虑优先测定君臣药所含成分。此外,还可以采取其他的质控方法,如治疗胃溃疡胃酸过多的中药,可以将制酸力检查列入质量标准,将药品制酸的作用大小与体外消耗盐酸的量关联起来。质量控制指标也可采用与安全性、有效性相关的生物学方法。

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质量控制指标应具有专属性。如绿原酸广泛存在于多种植

物中,据不完全统计,有20 多种药材含有绿原酸,如吴茱萸、金

银花、贯叶连翘、乌骨藤、菊花、杜仲、忍冬藤、蒲公英、桑

叶、石韦、茵、小蓟、白茅根、红毛五加、乌梅、杏香兔耳风等。如果在含有以上药材的中药质量标准中都以绿原酸为质控指标,不考虑绿原酸与适应症的关联,就很可能使质控指标偏离药品的有效性,并降低质控的专属性。需根据品种的特点进行研究,如百令胶囊的质量标准中,建立了对照药材、腺苷、尿苷同时对照

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的色谱鉴别方法,提高了质控的专属性。

2.2 含量测定限度的确定

中药质量标准含量测定限度确定的常见问题有：限度确定考虑的因素不全面、限度确定不合理、限度表述不规等。中药质量标准中有效成分或指标成分含量限度的确定,一般需考虑以下因素：临床用药的要求、确定工艺条件下的转移率、药材中的含量、成分的稳定性、多批中试产品的实际含测数据等。对于生物活性较强的成分,建议规定其合理的含量围,以保证临床用药的安全性和有效性。在确定的工艺条件下,中药成分的转移率应基本稳定。药材中相应成分的含

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量状况直接影响到制剂的含量高低,需在研究的基础上,确定适宜的产

地、采收期、质量要求等,并采用与大生产要求一样的药材进行中试研究,以此为确定限度的参考。对于稳定性相对较差的成分,应关注拟定包装材料与贮存条件下的稳定性考察结果。如丹参酚酸在一定条件下会转变为丹参素,若在质量标准中仅规定丹参素含量的低限,难以真实反映药品的稳定性,所以,应规定丹参素的合理含量围。

目前,大多数中药复方制剂质量标准的含量测定项下,仅规定有效成分或指标成分的含量低限,若能够在中药复方制剂

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质量标准中规定其含量的上下限,将有利于保证不同批次药品质量的相对稳定。当然,中药复方制剂中,有效成分或指标成分含量限度围可以根据具体情况适当放宽。在实际生产中,可以采用加强药材质量控制、药材混批勾兑投料、强化生产过程管理等方式,减少不同批次药品质量的波动。

属于注册分类第二类的中药新药是

【答案】：B

中药新药共分9类，即①未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。②新发现的药材及其制剂。③新的中药材代用品。④药材新的药用部位及其制剂。⑤未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。⑥未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。包括：a.中药复方制剂．b．天然药物复方制剂；c．中药、天然药物和化学药物组成的复方制剂。⑦改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。⑧改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。⑨已有国家标准的中药、天然药物。故选B。

2022年《药品注册管理办法》自分类中药新药从广义上分为哪几类

新药的注册分类管理

具体如下: 化学药品注册分类分为创新药、改良型新药、仿制药、境外已上市境内未上市化学药品,具体分为如下5个类别: 1类:境内外均未上市的创新药。 指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物,且具有临床价值的药品。 2类:境内外均未上市的改良型新药。 指在已知活性成份的基础上,对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化,且具有明显临床优势的药品。 2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体,或者对已知活性成份成酯,或者对已知活性成份成盐(包括含有氢键或配位键的盐),或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素,或者形成其他非共价键衍生物(如络合物、螯合物或包合物),且具有明显临床优势的药品。



中药新药中每类的技术要求。

中药新药质量标准研究的技术要求

质量标准是中药新药研究中重要组成部分。质量标准中的各项内容都应做细致的考察及试验，各项试验数据要求准确可靠，以保证药品质量的可控性和重现性。

一、中药材质量标准

（一）质量标准

包括名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项。有关项目内容的技术要求如下：

1．名称、汉语拼音、药材拉丁名 按中药命名原则要求制定。

2．来源 来源包括原植（动、矿）物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等，矿物药包括矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。上述的中药材（植、动、矿等）均应固定其产地。

（1）原植（动、矿）物需经有关单位鉴定，确定原植（动）物的科名、中文名及拉丁学名；矿物的中文名及拉丁名。

（2）药用部位是指植（动、矿）物经产地加工后可药用的某一部分或全部。

（3）采收季节和产地加工系指能保证药材质量的最佳采收季节和产地加工方法。

3．性状 系指药材的外形、颜色、表面特征、质地、断面及气味等的描述，除必须鲜用的按鲜品描述外，一般以完整的干药材为主；易破碎的药材还须描述破碎部分。描述要抓住主要特征，文字要简练，术语需规范，描述应确切。

4．鉴别 选用方法要求专属、灵敏。包括经验鉴别、显微鉴别（组织切片、粉末或表面制片、显微化学）、一般理化鉴别、色谱或光谱鉴别及其它方法的鉴别。色谱鉴别应设对照品或对照药材。

5．检查 包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐、农药残留量、有关的毒性成分及其它必要的检查项目。

6．浸出物测定 可参照《中国药典》附录浸出物测定要求，结合用药习惯、药材质地及已知的化学成分类别等选定适宜的溶剂，测定其浸出物量以控制质量。浸出物量的限（幅）度指标应根据实测数据制订，并以药材的干品计算。

7．含量测定 应建立有效成分含量测定项目，操作步骤叙述应准确，术语和计量单位应规范。含量限（幅）度指标应根据实测数据制订。

在建立化学成分的含量测定有困难时，可建立相应的图谱测定或生物测定等其它方法。

8．炮制 根据用药需要进行炮制的品种，应制订合理的加工炮制工艺，明确辅料用量和炮制品的质量要求。

9．性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项，根据该药材研究结果制订。

10．有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》（现行版）。

（二）起草说明 目的在于说明制订质量标准中各个项目的理由，规定各项目指标的依据、技术条件和注意事项等，既要有理论解释，又要有实践工作的总结及试验数据。具体要求如下：

1．名称、汉语拼音、拉丁名 阐明确定该名称的理由与依据。

2．来源

（1）有关该药材的原植（动、矿）物鉴定详细资料，以及原植（动）物的形态描述、生态环境、生长特性、产地及分布。引种或野生变家养的植、动物药材，应有与原种、养的植、动物对比的资料。

（2）确定该药用部位的理由及试验研究资料。

（3）确定该药材最佳采收季节及产地加工方法的研究资料。

3．性状 说明性状描述的依据，该药材标本的来源及性状描述中其它需要说明的问题。

4．鉴别 应说明选用各项鉴别的依据并提供全部试验研究资料，包括显微鉴别组织、粉末易察见的特征及其墨线图或显微照片（注明扩大倍数）、理化鉴别的依据和试验结果、色谱或光谱鉴别试验可选择的条件和图谱（原图复印件）及薄层色谱的彩色照片或彩色扫描图。试验研究所依据的文献资料及其他经过试验未选用的试验资料和相应的文献资料均列入“新药（中药材）申报资料项目”第6号药学资料。色谱鉴别用的对照品及对照药材应符合“中药新药质量标准用对照品研究的技术要求”。

5．检查 说明各检查项目的理由及其试验数据，阐明确定该检查项目限度指标的意义及依据。重金属、砷盐、农药残留量的考查结果及是否列入质量标准的理由。

6．浸出物测定 说明溶剂选择依据及测定方法研究的试验资料和确定该浸出物限量指标的依据（至少应有10批样品20个数据）。

7．含量测定 根据样品的特点和有关化学成分的性质，选择相应的测定方法。应阐明含量测定方法的原理；确定该测定方法的方法学考察资料和相关图谱（包括测定方法的线性关系、精密度、重现性、稳定性试验及回收率试验等）；阐明确定该含量限（幅）度的意义及依据（至少应有10批样品20个数据）。含量测定用对照品应符合“质量标准用对照品研究的技术要求”。其它经过试验而未选用的含量测定方法也应提供其全部试验资料，试验资料及相应的文献资料均列入“新药（中药材）申报资料项目”第6号药学资料。

8．炮制 说明炮制药味的目的及炮制工艺制订的依据。

9. 性味与归经、功能与主治 应符合“新药（中药材）申报资料项目”20号临床资料的要求。

二、中药制剂质量标准

中药制剂必须在处方固定和原料（净药材、饮片、提取物）质量、制备工艺稳定的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应确实反映和控制最终产品质量。质量标准的内容一般包括“名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期”等项目。

（一）原料（药材）及辅料的质量标准

处方中的组份应符合《新药审批办法》分类与申报资料的说明与注释第9条的要求。

（二）制剂的质量标准

1．名称、汉语拼音 按中药命名原则的要求制订。

2．处方 处方应列出全部药味和用量（以g或ml为单位），全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。药味的排列顺序应根据组方原则排列，炮制品需注明。

3．制法 中药制剂的制法与质量有密切的关系，必须写明制剂工艺的过程（包括辅料用量等），列出关键工艺的技术条件及要求。

4．性状 系指剂型及除去包装后的色泽、形态、气味等的描述。

5．鉴别 鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴别等，要求专属性强、灵敏度高、重现性较好。显微鉴别应突出描述易察见的特征。理化、光谱、色谱鉴别，叙述应准确，术语、计量单位应规范。色谱法鉴别应选定适宜的对照品或对照药材做对照试验。

6．检查 参照《中国药典》（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查，并制订相应的限量范围。药典未收载的剂型可另行制订。对制剂中的重金属、砷盐等应予以考察，必要时应列入规定项目。

7． 浸出物测定 根据剂型的需要，参照《中国药典》（现行版）附录浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂进行测定。

8. 含量测定

（1）应首选处方中的君药（主药）、贵重药、毒性药制订含量测定项目。如有困难时则可选处方中其他药味的已知成份或具备能反映内在质量的指标成分建立含量测定。如因成品测定干扰较大并确证干扰无法排除而难以测定的，可测定与其化学结构母核相似，分子量相近总类成份的含量或暂将浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义。

（2）含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，也可自行研究后建立，但均应作方法学考察试验。

（3）含量限（幅）度指标，应根据实测数据（临床用样品至少有三批、6个数据，生产用样品至少有10批、20个数据）制订。含量限度一般规定低限，或按照其标示量制订含量测定用的百分限（幅）度。毒性成分的含量必须规定幅度。

（4）含量限度低于万分之一者，应增加另一个含量测定指标或浸出物测定。

（5）在建立化学成分的含量测定有困难时，也可考虑建立生物测定等其它方法。

9．功能与主治、用法与用量、注意及有效期等均根据该药的研究结果制订。

10.规格 应制订制剂单位的重量、装量、含量或一次服用量。

11.有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》（现行版）。

（三）起草说明

1．名称、汉语拼音 按中药命名原则的要求制订。如生产用质量标准改名称时，必须予以说明。

2．处方 除另有说明外，详见20号资料。有药典未收载的炮制品，应说明炮制方法及质量要求。

3．制法 生产用质量标准制法应与已批准临床用质量标准的制法保持一致，如有更改，应详细说明或提供试验依据。

4．性状 叙述在性状中需要说明的问题。所描述性状的样品至少必须是中试产品。色泽的描写应明确，片剂及丸剂如系包衣者，应就片芯及丸芯的性状进行描述；胶囊剂应就其内容物的性状进行描述。

5．鉴别 可根据处方组成及研究资料确定建立相应的鉴别项目，原则上处方各药味均应进行试验研究，根据试验情况，选择列入标准中。首选君药、贵重药、毒性药。因鉴别特征不明显，或处方中用量较小而不能检出者应予说明，再选其他药材鉴别。重现性好确能反映组方药味特征的特征色谱或指纹图谱鉴别也可选用。

说明鉴别方法的依据及试验条件的选定（如薄层色谱法的吸附剂、展开剂、显色剂的选定等）。理化鉴别和色谱鉴别需列阴性对照试验结果，以证明其专属性，并提供有三批以上样品的试验结果，以证明其重复性。药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。

要求随资料附有关的图谱。如显微鉴别的粉末特征墨线图或照片（注明扩大倍数），薄层色谱照片。色谱法的色谱图（包括阴性对照图谱原图复印件）。色谱图及照片均要求清晰、真实。特征图谱或指纹图谱需有足够的实验数据和依据，确认其可重现性。色谱鉴别所用对照品及对照药材，应符合“中药新药质量标准用对照品研究的技术要求”。

6．检查 药典附录通则规定以外的检查项目应说明所列检查项目的制订理由，列出实测数据及确定各检查限度的依据。重金属、砷盐等考查结果及列入质量标准的依据。

7．浸出物测定 说明规定该项目的理由，所采用溶剂和方法的依据，列出实测数据，各种浸出条件对浸出物量的影响，制订浸出物量限（幅）度的依据和试验数据。

对于研究过程中的全部检测方法和结果，应详尽地记述于起草说明中，以便审查。

9．功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏及有效期等。根据该药的研究资料，叙述其需要说明的问题。

何为中药新药

中药新药分类：

按照国家《药品注册管理办法》的规定，

根据药品研发和生产申报时的分类，

将中药新药注册进行分类。

就是新注册生产的中药制剂，

中成药类不是中药材

简述中药新药研发中临床研究,非临床研究与药学研究间的关系

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